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O que a RDC 301/2019 exige frente a avaliação toxicológica e cálculos ADE/PDE na validação de limpeza

O que a RDC 301/2019 exige frente a avaliação toxicológica e cálculos ADE/PDE na validação de limpeza
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A validação de limpeza na produção de medicamentos é fundamental para evitar riscos de contaminação cruzada entre produtos e assegurar a eficácia e segurança destes.

Na Comunidade Europeia, desde 2015, além dos aspectos relacionados às características físico-químicas dos produtos e às metodologias analíticas, esta análise de risco considera principalmente o potencial tóxico do produto, aumentando a segurança do produto para pacientes e, também, para os operadores na linha de produção.

No Brasil, pela publicação da RDC 301/2019, a ANVISA incorporou este mesmo racional, no qual a avaliação toxicológica e aplicação da análise de risco devem ser aplicados tanto no gerenciamento de contaminação cruzada quanto na validação de limpeza. Na análise de risco toxicológico, são estimados Limites de Exposição Baseados em Saúde (Health Based Exposure Limits - HBEL) de cada produto.

Usualmente, é estimada a Exposição Diária Permitida ou PDE (Permitted Daily Exposure), valor que representa a dose específica (mg/pessoa/dia) da substância que é improvável de causar efeito adverso em indivíduos expostos à própria dose, ou doses inferiores, todos os dias durante toda a vida.    


1.           Exposição Diária Permitida

A)    O cálculo da Exposição Diária Permitida inicia com uma extensa revisão de literatura, levantando todos os dados sobre a toxicologia pré-clínica e clínica do produto.  

B)    Todas as informações obtidas na revisão são analisadas criticamente quanto à completeza, robustez e relevância. Somente os dados considerados válidos são utilizados na realização do cálculo PDE. Somente resultados de estudos considerados válidos e relevantes serão selecionados como ponto de partida para o cálculo PDE.  

C)    Dos dados avaliados, são extraídos valores de doses, os quais são aplicados em um cálculo que inclui o peso padrão de uma pessoa e uma série de valores de incerteza que levam em consideração questões como diferença entre espécies e gravidade do efeito observado, entre outros. Este cálculo precisa ser realizado por toxicologistas experientes, com conhecimento para analisar criticamente os estudos, selecionar as informações relevantes e aplicar corretamente os fatores de incerteza.

PDE = PONTO DE PARTIDA X PESO PADRÃO

         F1xF2xF3xF4xF5


D)   O valor final corresponde à dose que uma pessoa pode ingerir do produto todos os dias durante toda a vida sem que nenhum efeito tóxico aconteça. E por este motivo que o PDE é um valor mais apropriado para entrada nos cálculos de validação de limpeza, pois prevê uma exposição crônica.  

2.           O Relatório PDE A Nota Técnica 276/2020 da ANVISA detalha requisitos mínimos que precisam ser abordadas no relatório PDE, incluindo todos os estudos avaliados, pontos de partida e fatores de incerteza utilizados com justificativa para uso, dados de farmacocinética e identificação dos toxicologistas responsáveis, incluindo sua experiência no cálculo PDE.  

3.           Aplicação na validação de limpeza O valor de PDE deve ser utilizado como valor relacionado à saúAde dentro das equações de validação de limpeza. Desta forma, é importante conhecer o valor de PDE de todos os produtos farmacêuticos e agentes de limpeza que compartilham a linha de fabricação para conduzir a validação de maneira assertiva.  


A InnVitro Pesquisa & Desenvolvimento é uma empresa de consultoria em toxicologia com ampla experiência na realização de relatórios PDE.

www.innvitro.com | Linkedin: Inn Vitro


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